二战风云2中对抗敌方驱逐舰最优方法是以巡洋舰作为正面拦截主力，组合超距离战列舰维持输出距离，辅以空中单位进行远距离消耗，同时利用地形和阵型限制驱逐舰高速突击，杜绝主力舰被贴身释放鱼雷。驱逐舰拥有高航速、大范围视野和反潜能力，然而船体血量偏低、护甲薄弱，核心输出手段依赖近距离鱼雷，最大攻击射程存在明显短板，只要拉开交战距离并提前构建拦截阵线，就能大幅削弱驱逐舰的作战价格，避免舰队核心舰船遭到突袭。

正面海战交锋时，克利夫兰级轻巡洋舰是反制驱逐舰性价比顶尖的舰种，巡洋舰射程优于驱逐舰，中距离舰炮能够持续压制突进目标，多艘巡洋舰横给铺开形成拦截线，封锁敌方驱逐舰迂回路线。战列舰部署在巡洋舰后方保持最大主炮射程输出，全程不要主动给前推进，一旦驱逐舰突破防线贴近战列舰，鱼雷会在短时刻内造成巨额损伤。小规模遭遇战不要单纯依靠驱逐舰互搏，敌方驱逐舰自带反潜侦测，埋伏的潜艇很容易被提前发现暴露位置，若规划运用潜艇伏击，需要先派遣侦察机清除敌方视野，等待驱逐舰脱离舰队掩护后再发起进攻。

海陆协同防守场景下，沿海区域可以依托岸防炮塔组合超距离火箭炮构建海岸防线，火箭炮超远射程能够在驱逐舰进入鱼雷射程前持续输出，部署时和海岸线保留安全距离，同时安排侦察单位持续提供视野，防止驱逐舰绕侧偷袭港口和运输船队。资源紧张无法大批量建造海军舰船时，可以调配俯冲轰炸机编组轮番空袭，空中打击不受海域地形限制，能够快速清理单独行动、分散侦查的驱逐舰小队，注意组合战斗机完成防空掩护，避免敌方拦截战机干扰空袭节拍。

实战阵型和战略细节同样决定对战结局，开阔海域作战舰队保持分散排布，防止敌方驱逐舰依靠范围鱼雷同时命中多艘舰船；海峡、岛屿附近作战，主动抢占狭窄航道，逼迫敌方驱逐舰集中行进，方便集中火力快速集火。战斗技能优先选择干扰STG降低敌方舰船命中率，拦截舰队锁定目标优先集火驱逐舰，快速削减敌方机动突击力量。行军经过中持续派出侦察机巡逻，提前锁定敌方驱逐舰编队位置，避免主力舰队遭遇伏击，面对大批量驱逐舰集群，不要一次性投入全部兵力，可分批拉扯消耗敌方弹药和补给，逐步掌握海域主动权。